Nobody ist ein Genie: schlagfertig, gerissen und treffsicher. Sein bester Freund, mit dem er sich allerdings ständig in den Haaren liegt, heißt Lokomotive, ein Indianer. Vereint sind Nobody und Lokomotive ein durchschlagendes Team. Diesmal haben sie sich vorgenommen, den betrügerischen Fort-Kommandanten Major Cabot zur Strecke zu bringen. Dieser Offizier hat 300.000 $ an Regierungsgeldern unterschlagen, die als Unterhaltsbeihilfe für Indianer gedacht waren. Doch Regierungsrevisor Colonel Pembroke ist schon unterwegs. Kurzerhand läßt Major Cabot den ganzen Indianerstamm ausrotten, für den das Geld bestimmt war. Dann schickt er einen Banditen aus, der den anreisenden Colonel Pembroke ermorden soll. Nobody und Lokomotive aber bekommen Wind von der Sache.
Nobody ist der Größte steht nicht wirklich im Zusammenhang mit Mein Name ist Nobody - für die deutsche Vermarktung wurde der Film dennoch als Fortsetzung beworben.