Die Miniserie erzählt den Werdegang der berühmtesten, einflussreichsten politischen Familie in der Geschichte der USA nach, geprägt von Bruderrivalitäten, Verbindungen zur Mafia, Drogen und Frauen. Joseph P. Kennedy Sr. (Tom Wilkinson), das manipulative, egozentrische Familienoberhaupt der Kennedys, lebt seine Ambitionen durch seine beiden Söhne John (Greg Kinnear) und Robert (Barry Pepper) aus, die ihr Leben damit verbringen, nach seiner Pfeife zu tanzen, und gleichzeitig auf eigenen Füßen zu stehen versuchen. Zu Beginn seiner US-Präsidentschaft muss John F. Kennedy dann mit politischen Krisen wie der Invasion in der Schweinebucht, der Kubakrise, die die Welt an den Rand eines Atomkriegs gebracht hat, und der Bürgerrechtsbewegung fertigwerden.