Die Beförderung von Familienoberhaupt Joaquin (Julio Oscar Mechoso) hat den Tiants, einer ethnisch bunt gemischten Arbeiterfamilie aus Tucson, Arizona, den Aufstieg in den Mittelstand ermöglicht. Nach dem Umzug in eine bessere Wohngegend und in ein größeres Haus ist der 15-jährige David (Pablo Santos) hellauf begeistert von seiner hübschen neuen Nachbarin Sarah Tobin (Sara Paxton). Weitere Familienmitglieder sind Davids mexikanisch-amerikanischer Vater Joaquin, ein stolzer, aber zum Verzweifeln pragmatischer Mann, seine irisch-amerikanische Mutter Elizabeth (Rebecca Creskoff), seine große Cheerleader-Schwester Maria (Aimee Garcia), die ihre mexikanischen Wurzeln verleugnet, indem sie allen erzählt, sie sei Spanierin, sein kleiner Bruder Daniel (Bobby Chavez), sein dreifach geschiedener Onkel Ernesto (Jacob Vargas), der sich als Tierfänger verdingt, und seine unkonventionelle Großmutter Magdalena (Lupe Ontiveros), die unbedingt dem öden Altersheim entfliehen und zu ihren geliebten Enkelkindern ziehen will. Greetings from Tucson basiert auf dem Leben von Serienerfinder Peter Murrieta.