NYPD-Mordermittler Det. John Amsterdam (Nikolaj Coster-Waldau) hat das Aussehen eines 35-Jährigen, ist in Wahrheit aber 400 Jahre alt. Einst war er ein holländischer Soldat, der sich 1642 in Manhattan während eines Massakers an einem Indianerstamm heldenhaft für ein Mädchen opferte. Zum Dank rettete es ihn, indem es ihn mit Unsterblichkeit ausstattete, allerdings nicht ohne ihn zu warnen, dass er keinen Tag mehr altert, bis er seiner wahren Liebe begegnet. Seither hatte John viele verschiedene Leben, trug unterschiedlichste Namen und sah Freunde, Geliebte und Kinder kommen und gehen, doch seine Suche nach Erlösung dauert immer noch an. Als er aber mit seiner neuen Partnerin Eva Marquez (Zuleikha Robinson) einen Verdächtigen jagt, bricht er zusammen und wird von Notärztin Dr. Sara Millay Dillane (Alexie Gilmore) reanimiert. John ahnt sofort, dass er der Sterblichkeit näher sein könnte als je zuvor.