Künstlerin Wendy Watson (Natalie Morales) teilt sich eine illegale Untermietwohnung mit ihrer Tierschützer-Freundin Lacey Thornfield (Brit Morgan) und schlägt sich mehr schlecht als recht durchs Leben. Doch dann rekrutiert sie der "Middleman" (Matt Keeslar), ein Milch trinkender Superheld, der geradewegs einem Comic entsprungen sein könnte, für seine Geheimorganisation. Vor allem wegen ihres fotografischen Gedächtnisses und der Fähigkeit, auch unter Druck stets einen kühlen Kopf zu bewahren, glaubt er in Wendy eine geeignete Nachfolgerin für sich gefunden zu haben. So macht er sie mit seinem "exotischen" Job vertraut: Der Middleman bekämpft zum Schutz der Menschheit verrückte Wissenschaftler, machtgierige Superschurken, feindliche Aliens und andere übernatürliche Bedrohungen wie Geister, Ghule oder Zombies. Die Serie basiert auf der gleichnamigen Comic-Reihe von Javier Grillo-Marxuach und Les McClaine aus dem Hause Viper Comics.