Durch genetische Mutation entstand eine neue humanoide Spezies, die Diclonii. Diese sind von normalen Menschen nur durch ihre zwei kleinen Hörner zu unterscheiden und besitzen mit ihren Armen die Fähigkeit, Dinge zu durchtrennen. Kurz, Diclonii gelten als gefährlich. In einer Forschungseinrichtung werden drei dieser Diclonii, darunter auch Lucy, gefangengehalten. Das Ziel der Einrichtung ist es, alle Diclonii bereits im Kindesalter zu töten, da diese als Killermaschinen gelten. An Lucy und den anderen beiden Diclonii werden jedoch grausame Experimente durchgeführt, um ein Heilmittel gegen die Verwandlung zu finden. Eines Tages gelingt Lucy die Flucht, sie tötet einen Großteil des Wachpersonals und wird letztendlich erschossen. Lucy stürzt ins Meer und wird am Strand von den beiden Studenten Kota und Yuka gefunden. Durch die Schussverletzung am Kopf hat Lucy eine Persönlichkeitsspaltung erlebt. Die eine Seite von ihr ist fortan die friedfertige Nyu, die nichts anderes als dieses Wort sagen kann, die andere Persönlichkeit ist Lucy, sobald sie bedroht wird und Schmerzen erleidet. Kota und Yuka nehmen Nyu bei sich auf, wissen aber nichts von ihrer zweiten Seite und auch nicht, dass das Militär hinter Nyu/Lucy her ist und sie vernichten will.
Da die Animeserie parallel zum Manga umgesetzt wurde, unterscheiden sich Anime und Manga an vielen Stellen. Vor allem wegen der vielen Nacktszenen und dem hohen Gewaltgrad ist Elfen Lied keine Serie für zarte Gemüter.