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Im New York der frühen 60er Jahre ist die berühmte Fluggesellschaft "Pan American World Airways" auf dem Höhepunkt ihres Erfolgs angekommen und hat das kommerzielle Jet-Zeitalter eingeläutet. Die Piloten und Flugbegleiterinnen von "Pan Am" erleben diese revolutionäre Entwicklung hautnah mit, während sie ihre Geheimnisse zu verbergen und sowohl ihr privates als auch ihr berufliches Leben zu meistern versuchen. Zur Crew zählen unter anderem Chefstewardess Margaret "Maggie" Ryan (Christina Ricci), die sich nicht davor scheut, die Regeln und ihre Vorgesetzten auszutesten, die erfahrene, mehrsprachige Flugbegleiterin Catherine "Kate" Cameron (Kelli Garner), die nebenher als CIA-Geheimagentin arbeitet, Kates jüngere Schwester Laura (Margot Robbie), die gerade ihre Ausbildung zur Stewardess abgeschlossen hat, ihre französische Kollegin Colette Valois (Karine Vanasse), der Erste Offizier Ted Vanderway (Michael Mosley), der bis zu seiner Entlassung für die Navy geflogen ist, und Dean Lowrey (Mike Vogel), einer der jüngsten Kommandanten der Luftfahrtbranche.