Nachdem sie ihr Medizinstudium als Jahrgangsbeste abgeschlossen hat, will die frischgebackene New Yorker Ärztin Dr. Zoe Hart (Rachel Bilson) in die Fußstapfen ihres Vaters treten und Herzchirurgin werden. Doch da ihre Chancen vier Jahre später immer weiter schwinden, gibt sie ihren Traum auf und nimmt das Angebot eines Fremden, Dr. Harley Wilkes, an, der sie für seine kleine Praxis im fiktiven Südstaaten-Städtchen Bluebell, Alabama engagieren möchte. Als Zoe dort ankommt, erwartet sie eine faustdicke Überraschung: Wilkes ist inzwischen verstorben und hat ihr die Hälfte der Praxis vermacht. Dr. Bree Brickland (Tim Matheson), dem anderen Arzt der Stadt, gefällt es allerdings gar nicht, seinen Arbeitsplatz mit der jungen Außenseiterin teilen zu müssen, und auch seine Tochter Lemon (Jaime King) fühlt sich von ihr gestört. Obwohl sie nicht überall in Bluebell auf so viel Ablehnung stößt, ist Zoe schon drauf und dran, wieder die Koffer zu packen, bis sie ein unerwarteter Besuch doch noch umstimmt.