Erfinder, Drehbuchautor, Regisseur, Produzent und einziger Hauptdarsteller - Stand-up-Comedian Louis C.K. erweist sich bei seiner eigenen Serie als wahres Multitalent. Er spielt eine fiktionalisierte Version von sich selbst, den frisch geschiedenen Komiker und zweifachen Vater Louie. Während der abseits der Bühne seine zwei Töchter großzieht, verdient er seine Brötchen damit, in kleinen New Yorker Comedy-Clubs aufzutreten. Dabei werden immer wieder Original-Ausschnitte aus C.K.s Shows eingestreut, mal in die Handlung integriert, mal ohne inhaltlichen Bezug zur Story. Eine feste Besetzung gibt es nicht, dafür aber viele Gaststars aus der Comedy- und Schauspielbranche.