Fred "Freddy" Jones, Daphne Blake, Velma Dinkley, Norville "Shaggy" Rogers und Scooby-Doo, eine sprechende Deutsche Dogge, tingeln als "Mystery Inc." in ihrem grünen Van, der "Mystery Machine", quer durch die Welt. Zufälligerweise versagt der immer in der Nähe von Spukschlössern, gruseligen verlassenen Anwesen oder monsterverseuchten Grundstücken den Dienst, was die fünf stets zum Anlass nehmen, um den rätselhaften Ereignissen selbst auf den Grund zu gehen. Während Anführer Freddy mit Daphne und Velma nach Hinweisen sucht, machen sich Feigling Shaggy und sein genauso hasenfüßiger Kumpel Scooby anderweitig nützlich - meist, indem sie nach Essbarem stöbern, dabei dem Geist oder Monster über den Weg laufen und Fersengeld geben, nur um schließlich festzustellen, dass ihr übernatürlicher Verfolger doch gar nicht so übernatürlich ist.