Gegen den Willen ihres strengen Vaters beschließt die 18-jährige Jessie Prescott (Debby Ryan), die ländliche Militärbasis in Texas, auf der sie aufgewachsen ist, zu verlassen und nach New York zu gehen, um ihre Träume zu verwirklichen. Dort ergattert sie einen Job als Kindermädchen und zieht in das millionenschwere Penthouse der Familie Ross, wo sie ihre vier Schützlinge betreuen soll: Emma (Peyton List), das älteste und einzige biologische Kind der Familie, Unruhestifter Luke (Cameron Boyce), der ein Auge auf Jessie geworfen hat, der gerade erst adoptierte Inder Ravi (Karan Brar) und die kleine Zuri (Skai Jackson) aus Uganda, die jede Menge imaginäre Freunde hat. Dazu kommt noch Ravis Kumpel Mr. Kipling, ein fast zwei Meter langer Waran. Auch wenn sich die Kinder hin und wieder als echte Racker erweisen, lässt sich die einfallsreiche Jessie nicht entmutigen und stürzt sich Hals über Kopf in ihre neuen Großstadtabenteuer.