Im Jahr 1865, kurz nach Ende des Amerikanischen Bürgerkriegs, jagt der ehemalige konföderierte Soldat und Sklavenhalter Cullen Bohannon (Anson Mount) die Nordstaaten-Soldaten, die seine Frau und seinen kleinen Sohn ermordet haben. Seine Suche verschlägt ihn nach Nebraska in die mobile Siedlung, die den Bau der ersten transkontinentalen Eisenbahnstrecke begleitet und von ihren Einwohnern - Unternehmern, Landvermessern, Arbeitern, Prostituierten, Söldnern, Gesetzlosen und allen anderen, die sie ihr Zuhause nennen - nur als "Hell on Wheels" bezeichnet wird. Dort findet er Arbeit als Aufseher eines rein afro-amerikanischen Vortrupps, dem auch der befreite Sklave Elam Ferguson (Rapper Common) angehört. Während Cullen seiner Rache näher zu kommen versucht, treibt Geschäftsmann und Investor Thomas "Doc" Durant (Colm Meaney) die Expansion seiner "Union Pacific Railroad" nach Westen weiter voran.