Eigentlich hat die 22-jährige Betty Suarez (America Ferrara) beste Voraussetzungen, um es in ihrer Traumbranche, dem Verlagswesen, weit zu bringen, schließlich arbeitet sie hart, hat ein kluges Köpfchen und ist zwar etwas verschroben, aber rundum sympathisch. Einzig ihr Modebewusstsein lässt arg zu wünschen übrig, so dass ihre äußere Erscheinung dann auch nicht unbedingt dem entspricht, was man von einer modernen jungen Frau erwarten würde. Trotzdem ergattert sie einen Assistenzjob bei der trendigen Modezeitschrift "Mode" in Manhattan, die zum Verlagsimperium des reichen Bradford Meade (Alan Dale) gehört. Der hofft, mit dem naiven hässlichen Entlein Betty die Angewohnheit seines Sohns, Womanizer und Chefredakteur Daniel (Eric Mabius), unterbinden zu können, ständig mit seinen persönlichen Assistentinnen zu schlafen. Während sie den Spott ihrer attraktiven Kolleginnen über sich ergehen lassen muss, versucht sich Betty in einer völlig fremden Welt zurechtzufinden. Vorbild für die Serie ist die kolumbianische Telenovela Yo soy Betty, la fea, von der auch schon das deutsche Remake Verliebt in Berlin inspiriert wurde.