In der Wisteria Lane, einer Straße im fiktiven Ort Fairview, scheint alles perfekt: Die Rasen sind frisch gemäht, die Häuser hübsch anzuschauen und alle nett zueinander. Doch dann setzt Mutter und Hausfrau Mary Alice Young (Brenda Strong) ihrem Leben ein abruptes Ende und wirft so einen Schatten auf die Vorstadtidylle. Fortan verfolgt sie - quasi von oben herab - den turbulenten Alltag ihrer vier Freundinnen, allesamt Hausfrauen mit dunklen Geheimnissen. Die geschiedene Susan Mayer (Teri Hatcher), Tollpatsch, hoffnungslose Romantikern und immer auf der Suche nach der großen Liebe, wirft ein Auge auf den kernigen Klempner Mike Delfino (James Denton), den sich aber auch Flittchen Edie Britt (Nicollette Sheridan) schnappen will. Perfektionistin Bree Van de Kamp (Marcia Cross), die ihren Haushalt voll im Griff hat, kämpft um ihre Ehe und versucht mit allen Mitteln, ihren makellosen äußeren Schein zu wahren. Die entnervte Lynette Scavo (Felicity Huffman) ist frustriert, weil sie ihre erfolgreiche Karriere für den Vollzeitjob Mutter opfern muss. Und Vorzeigefrau Gabrielle Solis (Eva Longoria), ein ehemaliges Topmodel, langweilt sich zu Tode und hat eine Affäre mit dem jungen Gärtner John Rowland (Jesse Metcalfe).