Die Serie versteht sich als moderne und relativ freie Interpretation von Arthur Conan Doyles Detektivromanen. Darin verschlägt es Sherlock Holmes (Jonny Lee Miller), der bei Scotland Yard in Ungnade gefallen ist, nach New York, wo er in einem Rehabilitationszentrum sein Alkoholproblem in den Griff bekommen will. Auch wenn Holmes mit seiner eigensinnigen, oft jähzornigen Art überall aneckt, weiß Polizeichef Capt. Tobias Gregson (Aidan Quinn) seine brillanten Fähigkeiten als Ermittler zu schätzen und holt ihn als Berater ins Boot. Dr. Joan Watson (Lucy Liu), eine ehemalige Chirurgin, die sich der Arbeit mit Suchtkranken verschrieben hat, soll aufpassen, dass er nicht völlig den Bezug zur Realität verliert. Gemeinsam hilft das Duo dem NYPD beim Lösen seiner kniffligsten Fälle.