Am Beispiel der US-Metropole Baltimore zeichnet The Wire ein realistisches Porträt des amerikanischen Großstadtlebens, in dem Korruption und Kriminalität überhandzunehmen drohen. Das Geschehen wird aus ganz unterschiedlichen Perspektiven gezeigt, etwa aus der Sicht von Cops, Drogendealern, Hafenarbeitern, Journalisten, Politikern, Richtern oder Anwälten. Jede Staffel der Serie konzentriert sich auf eine andere Facette Baltimores, wobei der illegale Drogenhandel als übergreifendes Thema und somit auch als eine Art roter Faden dient. Zu Beginn versucht eine Sonderkommission der Polizei, die nur dank dem couragierten Einsatz von Det. Jimmy McNulty (Dominic West) zustande gekommen ist, gegen ein mächtiges Drogenimperium vorzugehen, das für mehrere Morde verantwortlich gemacht wird. Währenddessen plagt man sich auf der gegnerischen Seite nicht nur mit den polizeilichen Ermittlungen, sondern auch mit Gangster Omar Little (Michael Kenneth Williams) herum, der schon etliche Drogenverstecke ausgeräumt hat.