Im Girlfriends-Spin-off lässt Medizinstudentin Melanie Barnett (Tia Mowry Hardrict) gegen den Rat ihrer Eltern die Chance sausen, an der "Johns Hopkins University School of Medicine" in Baltimore zu studieren, um stattdessen ihrem Freund, Football-Rookie Derwin Davis (Pooch Hall), nach San Diego zu folgen. Der wurde von den "San Diego Sabers", einem fiktiven NFL-Team, als dritter Wide Receiver unter Vertrag genommen. Während Melanie sich an ihr neues Leben zu gewöhnen versucht, freundet sie sich mit Latasha "Tasha" Mack (Wendy Raquel Robinson), der Mutter und Managerin von Star-Quarterback Malik Wright (Hosea Chanchez), und Kelly Pitts (Brittany Daniel), der Ehefrau von Mannschaftskapitän Jason Pitts (Coby Bell), an. Von den beiden lernt sie, welche Regeln es als Spielerfrau zu beachten gilt.