Die Serie beschäftigt sich damit, wie das FBI berüchtigte kriminelle Genies gefasst hat, und konzentriert sich in der ersten Staffel auf FBI-Agent Jim "Fitz" Fitzgerald (Sam Worthington), einen fachkundigen Linguisten, der beim Sammeln von Informationen ein radikales neues Vorgehen den altmodischen Methoden vorzog. Seine unkonventionellen Mittel ermöglichten es ihm, den "Unabomber" Ted Kaczynski (Paul Bettany) nach einer fast zwanzig Jahre andauernden Menschenjagd zur Rechenschaft zu ziehen, als er herausfand, dass der Schlüssel zu Kaczynskis wahrer Identität in der Sprache des "Manifesto" verborgen lag, einer detaillierten Beschreibung einiger seiner Anschläge.
Staffel 2 Manhunt - Tödliche Spiele dreht sich um die Ereignisse des Terrorangriffs auf die Olympischen Spiele 1996 in Atlanta.