John Reese (Jim Caviezel), ehemals Mitglied der Elite-Einheit "Green Berets" und CIA-Agent, lebt inzwischen als Obdachloser auf den Straßen von New York und wurde für tot erklärt. Doch dann stöbert ihn der öffentlichkeitsscheue Milliardär Harold Finch (Michael Emerson), ein mysteriöses Software-Genie, auf. Der hat nach dem 11. September 2001 ein ausgeklügeltes Computersystem entwickelt, das in der Lage ist, zukünftige Terroranschläge, aber auch "normale" Verbrechen vorauszusagen, indem es verschiedenste Überwachungsdaten sammelt und auswertet. Die Regierung war daran nicht interessiert, Finch allerdings hat es sich in den Kopf gesetzt, die prognostizierten Taten zu verhindern. Er heuert Reese an, um die Überwachung zu steuern und wenn nötig einzuschreiten. Immer wenn jemand in ein bevorstehendes Verbrechen verwickelt sein wird, erhält Finch die jeweilige Sozialversicherungsnummer und kontaktiert Reese, ohne zu wissen, worum es geht, wann genau es passiert und ob die fragliche Person Opfer oder Täter ist. Die Idee zur Serie stammt von Jonathan Nolan, dem Bruder von Regisseur Christopher.
