Infolge eines Gehirnschadens hat XIII (Stuart Townsend), ein berüchtigter, tödlicher Geheimagent und freier Mitarbeiter der US-Regierung, jegliche Erinnerungen an seine eigene Identität und seine Vergangenheit verloren, so dass er nun die auf seinen Oberkörper tätowierten römischen Ziffern als Namen trägt. Zwei Jahre, nachdem er in Rumänien eingekerkert wurde, gelingt ihm die Flucht. Gejagt von einer Anti-Regierungsorganisation, sucht XIII nach Hinweisen, die ihm herauszufinden helfen, wer er ist und was ihn so wertvoll macht - und so gefährlich. Um an Informationen zu kommen, muss er Aufträge von jenen annehmen, denen er nicht trauen kann, darunter auch der ehemalige Präsident Walter "Wally" Sheridan (Ted Atherton). Erschwert wird die Sache noch dadurch, dass XIII zwischen zwei Frauen hin- und hergerissen ist: Samantha "Sam" Taylor (Caterina Murino), seiner Freundin und Verbündeten, und der rätselhaften Lauren Jones (Aisha Tyler), einer Agentin, mit der XIII früher zu tun hatte. Die Serie knüpft inhaltlich an den zweiteiligen Fernsehfilm XIII - The Conspiracy an und basiert ebenso wie dieser auf den gleichnamigen belgischen Graphic Novels.
