Krista Starr (Jill Wagner) kehrt vom Kriegsdienst im Irak nach Detroit zurück, nur um erfahren zu müssen, dass ihr Zwillingsbruder Zack unter mysteriösen Umständen ums Leben gekommen ist. Ihre Nachforschungen ergeben, dass er ein "Familiar" war, eine Art Diener, der sich dazu verpflichtet, nach der Pfeife eines Vampirs zu tanzen, in der Hoffnung, dass ihn sein Meister zum Lohn ewiges Leben schenkt. Kristas Suche nach dem Mörder ihres Bruders führt sie zum legendären Vampirjäger Blade (Rapper Sticky Fingaz), halb Mensch, halb Vampir, und zum Killer selbst, dem mächtigen Blutsauger Marcus Van Sciver (Neil Jackson). Marcus, ein hochrangiges Mitglied des Hauses von Chthon, das die Herrschaft über die Menschheit anstrebt, ist von ihr so hingerissen, dass er sie ebenfalls in einen Vampir verwandelt. Nachdem er Krista das Serum, mit dem er seinen eigenen Vampirinstinkte unterdrückt, injiziert hat, bietet Blade ihr an, ihr bei ihrer Rachemission und dem Kampf gegen Marcus zu helfen. Die Serie basiert auf den MARVEL-Comics und der Filmreihe mit Wesley Snipes in der Hauptrolle.