Liz Lemon (Tina Fey) ist die Chefautorin der "Girlie Show", einer fiktiven Live-Sketch-Comedy-Show auf NBC, bei der sie alles im Griff hat. Doch als ihr Boss das Zeitliche segnet und durch Jack Donaghy (Alec Baldwin) ersetzt wird, bricht das totale Chaos aus. Kaum ist der Neue da, beginnt er auch schon, die Sendung komplett auf den Kopf zu stellen, indem er Liz zwingt, den verrückten, unberechenbaren Ex-Filmstar Tracy Jordan (Tracy Morgan) als neue Hauptdarstellerin zu engagieren, und die Show kurzerhand in "TGS with Tracy Jordan" umtauft. Cast und Crew sind außer sich, allen voran Liz' beste Freundin Jenna Maroney (Jane Krakowski), die aus dem Rampenlicht verdrängte ehemalige Hauptakteurin. Irgendwie muss Liz einen Weg finden, alles am Laufen zu halten, ohne dabei selbst völlig durchzudrehen. Die Serie ist von Feys eigenen Erlebnissen als Chefautorin bei Saturday Night Live inspiriert.