Der brillante Schnüffler Adrian Monk (wunderbar verschroben: Tony Shalhoub) hatte eine große Polizeikarriere vor sich, bis seine Frau durch eine Autobombe ums Leben kam, die - so glaubt er zumindest - für ihn selbst bestimmt war. Allerdings konnte die Tat nie aufgeklärt werden. Was folgte, war ein Nervenzusammenbruch und die Ausmusterung vom Dienst, woraufhin Monk sich dreieinhalb Jahre lang in seinem Haus in San Francisco verschanzte und zum Zwangsneurotiker mit einer beeindruckenden Palette von Phobien wurde. Nachdem es ihm mit Hilfe von Assistentin Sharona Fleming (Bitty Schram) endlich gelungen ist, sein Refugium zu verlassen, verdingt er sich als Privatdetektiv und steht für Ex-Boss Capt. Leland Stottlemeyer (Ted Levine) auf Abruf bereit, falls es besonders knifflige Fälle zu knacken gilt. Der weiß genau, was er an Monk hat, schwankt aber ständig zwischen Bewunderung für seine Beobachtungsgabe und Ärger über seine zahllosen Ticks, die die Ermittlungen oft unnötig erschweren. Schließlich irritiert es ganz schön, wenn jemand beim Anblick von Asymmetrie, Milch oder Marienkäfern Panik bekommt.