Die Zeichentrickserie knüpft nahtlos an den Realfilm Ghostbusters - Die Geisterjäger an. Dr. Peter Venkman, Dr. Raymond "Ray" Stantz, Dr. Egon Spengler und Winston Zeddemore, die vier Inhaber einer Geisterjägeragentur in New York, gehen paranormalen Vorfällen auf den Grund und machen mit ihrer Spezialausrüstung herumspukende Geisterscheinungen unschädlich. Dabei helfen ihnen Sekretärin Janine Melnitz und im späteren Verlauf auch der verschrobene Steuerberater Louis Tully. Ebenfalls zur Serie gehört das 13-teilige Slimer!-Spin-off, das Slimer, den harmlosen grünen Geist, den die Ghostbusters im ersten Kinofilm eingefangen haben, in den Vordergrund stellt.
