Dr. Meredith Grey (Ellen Pompeo) kommt zusammen mit ihrer besten Freundin Dr. Cristina Yang (Sandra Oh), einem emotionalen Eisklotz, der in allem die Nummer eins sein will, der fröhlichen Optimistin Dr. Izzie Stevens (Katherine Heigl), dem unsicheren Softie Dr. George O'Malley (T.R. Knight) und dem eingebildeten Womanizer Dr. Alex Karev (Justin Chambers) als Assistenzärztin ans fiktive Seattle Grace Hospital. Alle fünf unterstehen der Aufsicht von Dr. Miranda Bailey (Chandra Wilson), gefürchtet für ihre strenge Art, aber mit einem weichen Kern unter der harten Schale. Während sie die Neulinge durch ihre Ausbildung scheucht und zu vollwertigen Chirurgen formt, hat Meredith damit zu kämpfen, in die großen Fußstapfen ihrer berühmten Mutter treten zu müssen, die selbst eine erfolgreiche Ärztin war, bevor bei ihr Alzheimer diagnostiziert wurde. Immerhin bahnt sich eine Beziehung mit Neurochirurg und Frauenschwarm Dr. Derek Shepherd (Patrick Dempsey), genannt "McDreamy", an, was Meredith bald auf andere Gedanken bringt. Ihre Mitstreiter und Mitstreiterinnen stehen ihr da in nichts nach und stürzen sich ebenfalls Hals über Kopf ins krankenhausinterne Liebesleben.
