An der Wende zum 16. Jahrhundert sind die Borgias, eine italienische Dynastie spanischen Ursprungs, auf dem besten Wege, die Spitze der römisch-katholischen Kirche zu erklimmen. Familienoberhaupt Rodrigo Borgia (Jeremy Irons), ein ambitionierter, intriganter Kleriker, wird im Jahr 1492 durch Simonie und Bestechung und mit tatkräftiger Hilfe von Sohn Cesare (François Arnaud) zum neuen Papst gewählt. Damit zieht er den Zorn seiner Rivalen im Kardinalskollegium des Vatikan auf sich, vor allem den von Erzfeind Giuliano della Rovere (Colm Feore), der sich fest vornimmt, ihn zu entthronen. Unterstützt von seiner Familie, dehnt Rodrigo - oder Papst Alexander VI., wie er nun offiziell heißt - seinen Einfluss derweil immer weiter aus und stärkt seine Position, indem er Bündnisse mit anderen europäischen Mächten schließt.