Wann immer es in der kalifornischen Metropole San Francisco zu medizinischen Notfällen kommt, sind die Rettungssanitäter und Trauma-Experten vom "San Francisco General Hospital" als erste vor Ort, egal ob sie zu Land, zu Wasser oder per Helikopter anreisen müssen, um rechtzeitig zu den Opfern zu gelangen. Unter extremen Bedingungen retten sie Leben und riskieren dabei ihre eigenen. Ex-Militärpilotin Marisa Benez (Aimee Garcia) und ihr Partner Reuben "Rabbit" Palchuk (Cliff Curtis) haben die Lufthoheit, während Nancy Carnahan (Anastasia Griffith), Neuling Glenn Morrison (Taylor Kinney), Cameron Boone (Derek Luke) und Tyler Briggs (Kevin Rankin) am Boden arbeiten. Ihre Traumapatienten bringen sie zu Dr. Joseph "Joe" Saviano (Jamey Sheridan) in die Notaufnahme des Krankenhauses.