Die Serie begleitet eine bunt gemischte Gruppe von NYPD-Neulingen auf ihren Patrouillen durch die Straßen von Upper Manhattan. Unter dem Kommando von Sgt. Daniel "Yoda" Dean (Terry Kinney) sollen Ray "Lazarus" Harper (Adam Goldberg), ein geschiedener jüdischer Zeitungsreporter mit einer 15-jährigen Tochter, Jennifer "White House" Perry, eine Marine-Veteranin aus dem Irakkrieg, Kenny McLaren (Stark Sands), der Sohn eines NYPD-Inspektors, der die Familientradition weiterführt, Jayson "Jackpot" Toney (Harold House Moore), ein ehemaliger Basketballspieler in der NBA, Tonya Sanchez (Judy Marte), deren Familie lange auf der anderen Seite des Gesetzes stand, und der afghanische Einwanderer Ahmad Khan (Tom Reed) für den Polizeidienst ausgebildet werden. Hollywood-Star Robert De Niro zählt zu den ausführenden Produzenten von NYC 22.