Die Serie handelt von den tapferen Männern und Frauen des 25. Bataillons der Chicagoer Feuerwehr, die tagtäglich ihre eigenen Leben aufs Spiel setzen, um die anderer Leute zu retten. Bei den riskanten Einsätzen gehen aber nicht nur Feuerwehrleute wie Lt. Matthew Casey (Jesse Spencer), Lt. Kelly Severide (Taylor Kinney) oder Bataillonschef Wallace Boden (Eamonn Walker) bis an ihre Grenzen, sondern auch die beiden Rettungssanitäterinnen Gabriela Dawson (Monica Raymund) und Leslie Shay (Lauren German) und Ärztin Dr. Hallie Casey (Teri Reeves).