Drei Freunde aus Boston versuchen ihre Beziehungen und Probleme in den Griff zu bekommen. Medizinstudent Michael Leslie "Berg" Bergen (Ryan Reynolds) und sein bester Kumpel Peter "Pete" Dunville (Richard Ruccolo), ein neurotischer Architekturstudent, sind Zimmergenossen und gehen beide auf die "Tufts University". So, wie Pete sich nicht sicher ist, ob er später überhaupt als Architekt arbeiten will, hat auch Berg noch nicht wirklich herausgefunden, was er mit seinem Leben anfangen will. Um sich nebenher ein bisschen Geld zu verdienen, nimmt er an reihenweise medizinischen Experimenten teil. Außerdem jobbt er zusammen mit Pete bei "Beacon Street Pizza". Eng befreundet sind die beiden mit ihrer ehemaligen College-Mitbewohnerin Sharon Carter (Traylor Howard), einer selbstbewussten, aber beziehungsunfähigen jungen Frau, die ihre Arbeit als Pressesprecherin eines Chemiekonzerns hasst - wenn sie doch nur nicht so gut bezahlt wäre.
Im Original hieß die Serie anfangs Two Guys, a Girl and a Pizza Place. Ab der dritten Staffel spielte die Pizzeria jedoch keine Rolle mehr, also wurde der Titel kurzerhand in Two Guys and a Girl umgeändert.