Die introvertierte Teenagerin Lain Iwakura, die mit ihrer Familie in einem Vorort von Tokio lebt, hat zwar ein paar Freunde, bleibt aber lieber für sich. Während die meisten Leute um sie herum computeraffin und begeisterte Nutzer der "Wired", einem globalen Kommunikationsnetzwerk ähnlich dem Internet, sind, hat sie wenig Interesse an solchen Dingen. Das ändert sich jedoch, als sie erfährt, dass mehrere Mädchen aus ihrer Schulklasse eine E-Mail von Chisa Yomoda erhalten haben, einer Mitschülerin, die vor einer Woche Selbstmord begangen hat. Viele glauben an einen schlechten Scherz und verdächtigen sogar Lain, die Mails geschrieben zu haben. Nachdem auch sie selbst eine solche Nachricht bekommen hat, kommuniziert Lain über die "Wired" in Echtzeit mit der Toten. Chisa erklärt ihr, sie sei nicht gestorben, sondern habe sich nur ihrer fleischlichen Hülle entledigt und in der "Wired" Gott gefunden. Lain beschließt, der Sache auf den Grund zu gehen. Während sie immer tiefer in die geheimnisvolle, düstere Welt der "Wired" vordringt, beginnt die Grenze zwischen Realität und Virtualität zu verschwimmen.