Depp, der eigentlich Musiker werden wollte, bekam von seinem Freund Nicolas Cage den Tipp, sich für Nightmare - Mörderische Träume zu bewerben - seine erste Kinorolle, wenn auch kurz und blutig. Richtige internationale Berühmtheit erlangte er als Officer Tom Hanson in 21 Jump Street, was ihn auch zu einem wahren Teenie-Idol machte. Jedoch kam er mit diesem Status nie zurecht und wollte mit aller Macht die ihm gegen Ende verhasste Serie verlassen (um 2012 dennoch einen witzigen Cameo in der Kinoadaption hinzulegen).
Um den ihm verpassten Stempel als Teeniestar loszuwerden, wählte Johnny Depp von nun an seine Rollen bewusst und ohne Angst auf Verluste aus: Dazu zählen bspw. Cry Baby oder das viel gelobte Edward mit den Scherenhänden - sein erster Streich unter Regisseur Tim Burton und der Beginn einer langjährigen Zusammenarbeit. Weitere Filme mit Johnny Depp folgten in den kommenden Jahren und es gelang ihm in den 1990ern, sich als fähiger Indie-Schauspieler zu manifestieren, doch erst seine Rollenauswahl ab 2003 sorgte für seinen heutigen Kultstatus: Anfangs belächelt, verhalf erst Johnny Depps Interpretation des immer leicht besoffen wirkenden, aber umso souveräneren Captain Jack Sparrow der mehrteiligen Fluch der Karibik-Reihe zu ihrem Ruhm und machte die Figur zum Teil der Popkultur. Er ist weiterhin in vielen Hollywood-Produktionen zu sehen, doch auch ein Name wie Johnny Depp kann manchmal nichts ausrichten: Trotz seiner Beteiligung an Disneys millionenschwerem Lone Ranger gehört dieser Film zu den größten Kinoflops aller Zeiten.